2020 yılında COVID-19 pandemisinin hızla yayılmasıyla birlikte, birçok üniversite araştırma laboratuvarlarının kapasitelerini sınırlandırdı veya tamamen kapattı. Ancak St. Louis’teki Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde görev yapan gelişim biyoloğu Aaron Johnson, laboratuvarında yalnızca bir kişinin çalışmasına izin verilen bir dönemde postdoktora araştırmacısı Shuo Yang bu görevi üstlendi.
Yang, bir immünolog olarak, o dönemde dünyayı etkisi altına alan virüsü anlamak için harekete geçti. Ancak model organizması olan meyve sineği doğal olarak SARS-CoV-2’ye duyarlı değildi. Bu sorunu aşmak için Yang, sineklerin beyninde SARS-CoV-2’nin bir proteini olan ORF3a’yı ifade eden bir sinek hattı geliştirdi. Bu genetik modifikasyon sonucunda sineklerin motor fonksiyonları bozuldu; artık yerçekimine karşı yukarı tırmanamıyorlardı.
Bu gözlem, araştırmacıları insanların hastalık sırasında hissettikleri genel semptomlara yönlendirdi. “Hastalandığınızda kaslarınız çok yorgun ve ağrılı olur,” diyen Johnson, bu durumu daha ayrıntılı incelemek gerektiğine karar verdiklerini belirtti.
Hastalığın Kaslar Üzerindeki Etkileri
Dört yıl süren araştırmalar sonucunda ekip, hem viral hem de bakteriyel enfeksiyonların salgıladığı sitokinlerin sinek ve farelerin iskelet kaslarındaki mitokondriyal aktiviteyi bozduğunu buldu. Bu mekanizma, beyin enfeksiyonlarının neden motor fonksiyon bozukluğuna yol açtığını açıklıyor. Çalışmanın sonuçları, Science Immunology dergisinde yayımlandı ve beyin-kas etkileşimindeki yeni bir ekseni gözler önüne serdi.
Araştırmacılar, yalnızca SARS-CoV-2 proteinlerinin değil, aynı zamanda bakteriyel enfeksiyonların da benzer bir etki yaratıp yaratmadığını görmek için sineklerin beyinlerine Escherichia coli bakterisi enjekte etti. Sinekler enfeksiyonu 24 saat içinde temizledi, ancak motor fonksiyon bozukluğu 9 güne kadar devam etti.
Mitokondrilerin Rolü ve JAK-STAT Yolu
Araştırma ekibi, enfeksiyonların kaslardaki mitokondriyal aktiviteyi nasıl etkilediğini anlamak için hücre yapısını ve mitokondrilerin durumunu inceledi. SARS-CoV-2 proteini ve E. coli enfeksiyonu, iskelet kaslarındaki mitokondriyal aktiviteyi düşürdü.
Yang, enfeksiyonların dokulardan salgılanan sitokin gibi sinyal moleküllerini değiştirebileceğini biliyordu. Yaptıkları literatür taraması sonucunda, memelilerdeki interlökin-6’nın (IL-6) bir karşılığı olan Unpaired-3 (Upd3) isimli bir sitokinin sineklerde stres altındaki dokulardan salgılandığını fark ettiler.
Upd3, sineklerde gelişim ve bağışıklık tepkilerinde kritik bir rol oynayan JAK-STAT sinyal yolunu aktive ediyordu. Ancak bu yolun aşırı aktivitesi, kaslardaki mitokondriyal fonksiyonları bozabiliyordu. Araştırmacılar, enfeksiyonun Upd3 salgısını artırdığını ve bu sitokinin kas mitokondrilerini etkilediğini ortaya koydu.
Reaktif Oksijen Türleri ve Sitokin Üretimi
Enfeksiyonun Upd3 üretimini nasıl tetiklediğini anlamak için araştırmacılar, enfeksiyon sırasında oluşan reaktif oksijen türleri (ROS) üzerine yoğunlaştı. Beyindeki ROS üretimini azaltan enzimlerin ifade edildiği sineklerde, kaslardaki mitokondriyal aktivitenin daha yüksek olduğu gözlemlendi.
Farelerde ve İnsanlarda Benzer Mekanizmalar
Araştırmacılar, sineklerde gözlemledikleri bu mekanizmanın memelilerde de geçerli olup olmadığını test etmek için farelerin beyinlerine ORF3a proteini enjekte etti. Bu işlem, farelerin beyinlerinde ROS ve IL-6 gibi sitokinlerin artışına ve hücre ölümüyle birlikte kaslarda mitokondriyal bozulmaya neden oldu. Fareler, koşu bandında yapılan bir deneyde hızlıca yoruldu ve kas fonksiyonlarında belirgin bir düşüş yaşadı.
Araştırmanın bir diğer önemli bulgusu, insanlarda benzer süreçlerin varlığını doğrulaması oldu. SARS-CoV-2 nedeniyle hayatını kaybeden hastaların beyinlerinde ORF3a proteini tespit edildi.
Alzheimer ve Diğer Hastalıklara Işık Tutan Bulgular
Araştırma ekibi, nöroenflamasyon ve kas zayıflığına yol açan Alzheimer gibi bulaşıcı olmayan hastalıklarda da benzer mekanizmaların olup olmadığını inceledi. Meta-analizler, Alzheimer hastalarının serum IL-6 seviyelerinin daha yüksek olduğunu ortaya koydu.
Ekip, sineklerin beyinlerinde Alzheimer’a neden olan amiloid beta proteini ifade ettiğinde, motor bozukluklarının yanı sıra ROS ve Upd3 artışı gözlemlendi.
İleriye Dönük Araştırmalar ve Tedavi Yöntemleri
Araştırma, IL-6’nın ve JAK-STAT yolunun nöroenflamasyona bağlı kas yorgunluğu tedavisinde bir hedef olarak ele alınabileceğini öne sürüyor. Johnson ve ekibi, IL-6 antikorlarının motor fonksiyon üzerindeki etkisini test etmek için klinik deneyler planlıyor.
St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi’nden Fabio Demontis, çalışmayı “çok yönlü bir yaklaşım ve farklı model organizmaların kullanımıyla son derece etkileyici” olarak nitelendiriyor. Araştırmanın, nöroenflamasyona bağlı kas yorgunluğu için yeni tedavi yolları açabileceğini ifade ediyor.
Bu çalışma, organlar arası iletişim alanına yeni bir boyut kazandırarak COVID-19, Alzheimer ve diğer enflamatuar hastalıkların tedavisinde umut vadediyor.
Bu makale hakkında sorularınız veya yorumlarınız mı var? Bize yazın: feedback@sapienship.com.tr
Kaynaklar ve İleri Okuma
- S. Yang et al. Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis. (12 Temmuz 2024). Alındığı Tarih: 21 Ocak 2025. Alındığı Yer: Science Immunology
Yazar Hakkında
